Ampliando o Impacto da Terapia com Células CAR T

Uma Estratégia de Imunoterapia contra todos os Cânceres Sanguíneos.

Uma nova estratégia abrangente pode trazer esperança para o tratamento virtualmente de todos os cânceres sanguíneos com a terapia de células CAR T, que atualmente é aprovada para cinco subtipos de câncer sanguíneo. Cientistas da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia demonstraram a eficácia potencial dessa abordagem em testes pré-clínicos.

No estudo, publicado hoje na Science Translational Medicine, os pesquisadores utilizaram células T CAR T geneticamente modificadas para atacar a CD45 - um marcador de superfície encontrado em quase todas as células sanguíneas, incluindo quase todas as células de câncer sanguíneo. Como a CD45 também está presente em células sanguíneas saudáveis, a equipe de pesquisa usou a técnica de edição de base CRISPR para desenvolver um método chamado "epitope editing" para superar os desafios de uma estratégia anti-CD45, que de outra forma resultaria em baixas contagens sanguíneas, com potenciais efeitos colaterais que ameaçam a vida.

Os resultados iniciais representam uma prova de conceito para o epitope editing, que envolve a alteração de uma pequena parte da molécula CD45-alvo apenas o suficiente para que as células T CAR não a reconheçam, mas ela ainda possa funcionar normalmente dentro do sistema imunológico sanguíneo.

"Até este ponto, não tínhamos as ferramentas para criar uma abordagem de terapia celular direcionada que pudesse funcionar em todas as diferentes formas de câncer sanguíneo e medula óssea", disse o autor correspondente sênior Saar Gill, MD, Ph.D., professor associado de Hematologia-Oncologia. "Estamos empolgados em criar uma nova solução que poderia resolver um grande problema na imunoterapia, que é a incapacidade de direcionar marcadores de superfície encontrados tanto nas células cancerígenas quanto nas células saudáveis."

Cada uma das imunoterapias baseadas em células atualmente disponíveis para cânceres sanguíneos foi projetada para funcionar contra uma faixa estreita de malignidades com base em seus antígenos alvo. Por exemplo, a primeira terapia de células CAR T, desenvolvida na Universidade da Pensilvânia por Carl June, MD, professor titular da Cadeira Richard W. Vague em Imunoterapia, tem como alvo a proteína CD19 nas células B, para tratar linfomas de células B e leucemias.

Quatro das seis terapias de células CAR T atualmente aprovadas para tratar cânceres sanguíneos têm como alvo a CD19. As outras duas têm como alvo a proteína BCMA para tratar o mieloma múltiplo. Embora a terapia de células CAR T tenha sido notavelmente bem-sucedida, pesquisadores da Universidade da Pensilvânia e de todo o mundo estão trabalhando para torná-la ainda mais eficaz para mais pacientes.

"Uma desvantagem da abordagem atual para a terapia de células CAR T é que cada terapia deve ser desenvolvida individualmente com base nos alvos para esse tipo de câncer", disse June, coautor sênior do estudo, que também dirige o Centro de Imunoterapias Celulares da Universidade da Pensilvânia. "Este estudo estabelece as bases para uma abordagem mais universal que poderia potencialmente expandir a terapia de células CAR T para todos os cânceres sanguíneos."

Como a CD45 é encontrada em quase todas as células sanguíneas - e geralmente está altamente expressa nas células de câncer sanguíneo - um tratamento que eliminasse todas as células que possuem CD45 deixaria os pacientes sem nenhuma célula sanguínea, incluindo glóbulos vermelhos, plaquetas, plasma e até mesmo as células-tronco da medula óssea que geram novas células sanguíneas. Além disso, uma vez que as células T também são células sanguíneas e normalmente expressam CD45, as células T CAR T que têm como alvo a CD45 as atacaram entre si antes de poderem ser infundidas nos pacientes.

A equipe se baseou em trabalhos anteriores para superar esse desafio, usando a edição de base CRISPR para desenvolver uma nova estratégia chamada epitope editing. Isso envolve a modificação genética tanto das células T CAR quanto das células-tronco sanguíneas para alterar uma pequena parte da estrutura da CD45 ou "epitope" onde as células T CAR se ligam à molécula CD45. A versão alterada da CD45 ainda funciona, mas difere o suficiente da CD45 normal para que as células T CAR anti-CD45 não a reconheçam e ataquem.

"Basicamente, é um transplante de células-tronco sanguíneas combinado com terapia de células CAR T", disse o autor principal Nils Wellhausen, um estudante de pós-graduação em Farmacologia e membro dos laboratórios de Gill e June. "A ideia é que, quando as células modificadas foram infundidas, as células T CAR T matem as células de câncer que possuem a CD45 normal, mas não se matem nem matem as células-tronco sanguíneas recém-modificadas. Isso permite que as células-tronco sanguíneas modificadas comecem a produzir novas células sanguíneas."

Como a estratégia resulta na substituição das células-tronco que criam novas células sanguíneas, ela também tem potencial para uso como uma forma mais suave de condicionamento quimioterápico, que é administrado aos pacientes antes de um transplante de medula óssea para suprimir o sistema imunológico.

Os pesquisadores testaram a estratégia em um extenso conjunto de experimentos em cultura de células e modelos de camundongos.

Eles mostraram que a nova abordagem não apenas impede que as células T CAR anti-CD45 se ataquem ou ataquem as células-tronco, mas também permite a destruição rápida dos cânceres sanguíneos.

Em um teste, as células T CAR anti-CD45 eliminaram as células de leucemia dentro de três semanas após a infusão e ainda estavam presentes e capazes de matar as células de leucemia mais de dois meses depois.

Estudos de toxicologia adicionais e estudos de modelagem estão em andamento para a preparação de um novo pedido de medicamento em investigação antes que o estudo possa avançar para os ensaios clínicos da Fase I.

Fontes:

Nils Wellhausen et al, Epitope base editing CD45 in hematopoietic cells enables universal blood cancer immune therapy, Science Translational Medicine (2023). DOI: 10.1126/scitranslmed.adi1145. www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adi1145

Science Translational Medicine is an interdisciplinary medical journal established in October 2009 by the American Association for the Advancement of Science. It covers basic, translational, and clinical research on human diseases. According to the Journal Citation Reports, the journal has a 2010 impact factor of 3.511.

Editora - American Association for the Advancement of Science (AAAS)

País - Estados Unidos

História 2009-presente

Website - http://stm.sciencemag.org/

Fator de impacto - 3.511 (2010)